Giocava a tennis prima che un incidente gli impedisse di continuare.
Dopo il diploma ha lavorato come aiuto operatore e ha iniziato a dedicarsi seriamente alla pittura.
Si è avvicinato al cinema molto tardi, a 26 anni, quando ha iniziato a realizzare i primi cortometraggi a Roma.
Nel 1996 ha vinto il festival Sacher, organizzato da Nanni Moretti, con il cortometraggio Silhouette.
Il suo primo lungometraggio, Terra di mezzo (1996), gli ha fatto vincere il premio speciale al festival Cinemagiovani di Torino.
Dopo essere arrivato a Cannes con L'imbalsamatore (2002), presentato nella sezione Quinzaine des réalisateurs, ha poi fatto parte della selezione ufficiale per la Palma d'Oro con Gomorra (2008), conquistando il Grand Prix.
Dopo il premio di Cannes, Gomorra è arrivato vicino alla selezione per gli Oscar, ma alla fine non è rientrato nella rosa dei nominati.
Grazie al successo di Gomorra, ha ricevuto molte offerte di lavoro da Hollywood, che ha sempre rifiutato per non allontanarsi dal figlio.
Ha diretto alcuni spot pubblicitari per degli importanti marchi.
Nel 2015 il suo film Il racconto dei racconti - Tale of Tales ha partecipato al Festival di Cannes. Nel cast erano presenti stelle del cinema internazionale.
Nel 2018, il suo film Dogman è stato positivamente accolto dalla critica, vincendo diversi Nastri d'argento, tra cui quello della Miglior Regia.